Büyük İskender'in ölümünden kısa bir süre sonra komutanları arasında taht kavgaları başlamıştır. Komutanlar aralarındaki çetin mücadeleler sonucunda Büyük Makedon imparatorluğunun ülkelerini aralarında taksim etmişlerdir. Diadoklar zamanı (M. Ö. 323-280) diye anılan bu devrede bütün Anadolu ve dolayısıyla Adana ovası öncelikle Antigonos'un elinde kalmıştır. Fakat Milâttan önce 301 senesinde Seleukos ve Lysimachos'un birleşik ordularına karşı verdiği savaşta ağır bir şekilde yenilgiye uğradığı için Suriye'nin bütünü ile Çukurova Seleukos'a geçmiştir.

Seleukos Nikator, Antiokos (Antiochos)’un oğludur ve İskender'in ölümünden sonra Makedonyalı süvarilerin kumandanlığına atanmıştır. Babil genel valisi olan Seleukos, Antigonos'un tazyiki ile Mısır'a kaçmış ve Ptolemaios'dan kabul görmüştür. M.Ö. 312 senesinde ise onun yardımları ile Babil'e geri dönmüş ve Büyük İskender'in doğudaki memleketlerini alarak Selökidler devletini kurmuştur. (M. Ö. 312-64)

Bu devlet, sınırlarını genişletme bakımından, yüksek mertebesine kralları Büyük III. Antiokos  zamanında (M.Ö. 223-187) tekrar ulaştığı gibi gerilemede bu devrede başlamıştır.

Gerçekten bu kral doğu seferleri ile yetinmemiş, batıya sarkarak Makedonya'yı istila ile Yunanistan'a da yerleşmiştir. Fakat M. Ö. 191 yılında Romalılarla Termopil'de meydana gelen savaşta Antiokos büyük yenilgiye uğramış ve ordusunun pek az bir kısmı ile Anadolu sahiline çıkarak Efes'e gelmiştir.

Romalılar ise yürüyüşlerine devam etmişler ve Selökid ordularının bakiyesini savaşa zorlamışlardır. Manisa civarında yapılan harpte Antiokos mağlup olmuş ve barış teklif etmek mecburiyetinde kalmıştır. M.Ö. 190 senesinde varılan antlaşmaya göre Selökid'ler donanmalarını teslim ve savaş tazminatını kabul ettiken başka Toroslar'a kadar Anadolu’daki topraklarını Romalılara bırakmışlardır.

Her ne kadar Romalılar buraların idaresini öncelikle mahalli cumhuriyet yönetimlerine terk etmişlerse de M.Ö.133 yılında Bergama Kralı Üçüncü Attalos'un vasiyetnamesi Krallığını Roma İmparatorluğuna bıraktığından Romalılar, iç karışıklıkları bastırınca (M. Ö. 100) Anadolu ile sıkı ilgilenmeye başlamışlardır. Bu olay Adana tarihi ile yakından ilgilidir. Çünkü bu olaydan kısa bir süre sonra Çukurova kendi kaderiyle baş başa bırakılmış ve Roma Doğu'ya yayılma fırsatını bulmuştur.

Bundan sonra artık Selökidler'in kendilerini toparlayamamış ve Kartaca ile yapmak istedikleri işbirliğinden de sonuç alamayınca bu krallıkta tarihte yerini almıştır.