Ankara'yı aldıktan son­ra Çukurova üzerine yürüyen İskender yenilgiye uğrattığı İranlıların Gülek Boğazı'nda savunmaya geçeceklerini öğrenmiştir. Ordusunu bu tehlikeli geçitte kötü bir duruma düşürmemek için ağır piyade kuvvetlerini arkada bırakarak kendisi ve hafif kuvvetler­le boğaza doğru ilerleyen İskender'in bu atağını gören İran ordusu geri çekilmek zorunda kalmıştır. Bu durum karşısında İran kumandanı Arsames Tarsus'u boşaltmak istemiş fakat boşaltmadan önce bu şehri yakmayı düşünmüştür. Bu­ bilgiyi öğrenen İskender hızlı bir şekilde ovaya inmiş ve Tarsus’u kurtarmıştır.

İskender Berdan şelâlesinde yıkandığı için çok ağır şekilde hastalanmıştır. Rahatsızlığı iki ay sürmüş ve Doktoru Filippos'un hazırladığı özel bir ilâcın yardımıyla iyileştiği zaman İran kralı Dareios III Kodamanos'un çok büyük kuvvetlerle Çukurova sınırlarına doğru yaklaşmakta olduğunu öğrenmiştir.

Bunun üzerine gelecekleri ge­çitleri tutmak için ordusunun bir kısmını Adana yönünde harekete geçirmiştir. Kendisi ise İranlılarla iş­birliği yapmaya çalışan Soloi (Viranşehir) halkını kontrole gitmiştir. İskender bu seferi bir hafta içinde tamamlamış, Şehrin sakinlerini vergiye bağlamış ve dağlık bölgedeki Kilikyalılarla da anlaştıktan sonra Tarsus'a dönmüştür. Vakti kalmayan iskender emrindeki kumandanlardan Filotas'ı piyade kuvvetlerinin başına getirerek süvarilerle birlikte Cey­han ırmağına doğru göndermiş kendisi de muhafızlarıyla Seyhan nehrinden geçerek Karataş (Magarsos) üzerinden Mallos'a gitmiştir.

İskender Mallos'ta bulunduğu sırada Dâra'nın Suriye geçitleri­ne doğru ilerlediğini öğrenmiştir. Bu geçitleri daha önce tutmak için hızla Belen üzerine yürümüş fakat düş­manın Amanoslar'dan Dörtyol Payas ovasına inerek arkasına geçmek istediğini anlayınca tekrar geri dönüp Deliçay civarında konuşlanmıştır.

Üçüncü Dara ile burada karşılaşan İskender, Payas ovasında meydan muharebesini başlamıştır. Sabahın erken saatlerinden itibaren başlayan ve akşamüzeri son bu­lan savaşta İranlılar, hükümdarlarının geride savaşması yüzünden büyük yenilgiye uğramışlardır. Dareios III Kodamanos Büyük İskender'in, çevrilmekten kurtulmak için, bütün kuvvetlerle birlikte sol kısma gitmesi üzerine savaşı yarıda bırakarak terk etmiştir. M.Ö.333 yılının Kasım ayı başında ortaya çıkan bu savaşta birçok İran kumandanları ile Kilikya satrapı Arsames ölmüş, Dara’nın annesi, eşi ve ço­cukları esir düşmüştür. İşte bu büyük yenilgi sonrası, Çukurova Büyük İskender'in hükmü altına girmiştir.

İskender'in 33 yaşında iken Babil'de hastalanarak öldüğü Milâttan önce 323 senesine kadar kısa süren sal­tanatı esnasında Adana bölgesine ait çok az bilgi vardır. Bununla birlikte Makedonyalı­ların işgali politik yönden olduğu kadar İskender ile birlikte kendisinden sonra gelenler (Diadochlar)’in kur­dukları devletler zamanında Elen medeniyetini genişletmesi sonucu kültürel bakımdan da bütün Önasya gibi Çukurovada da önemli bir etki yapmış ve bu, asırlarca de­vam etmiştir.